今天分享的文章来自于《Journal of Nanobiotechnology》（IF：126），题为“Recent advances in engineered exosome-based therapies for ocular vascular disease”。该文综述了针对眼新生血管疾病（ONDs）的外泌体疗法。ONDs包括角膜新生血管（CoNV）、年龄相关性黄斑变性（AMD）和糖尿病视网膜病变（DR）等，以异常血管生成为核心特征，是全球视力损伤的主要原因之一。

ONDs的病理机制涉及缺氧、炎症和氧化应激三者之间的恶性循环。缺氧通过激活HIF-1α/VEGF轴促进血管新生，而炎症因子则使血管渗漏加重，氧化应激又导致血管屏障的破坏。这三者相互强化，进一步加重了病理过程。

当前，抗VEGF疗法在临床应用中存在耐药性、频繁注射风险以及无法改善组织修复等限制。而外泌体因其高生物相容性、低免疫原性、强靶向性和对多种生物活性分子的负载能力，成为治疗ONDs的新型递送平台。

外泌体的特性与递送优势

外泌体是一种直径为30-150nm的胞外囊泡，主要由内体成熟为多泡体（MVBs）后通过与细胞膜融合释放。其核心优势包括膜表面丰富的CD9、CD63等四跨膜蛋白，自然靶向眼部细胞；脂质双层结构保护药物不被降解，延长作用时间；与此同时，低免疫原性降低了眼部炎症风险，使其成为理想的眼部药物递送载体。

外泌体的工程化策略

为了提升外泌体的靶向性和药物负载效率，需通过工程化改造进行优化。常用的分离方法有超速离心、尺寸排阻色谱和免疫亲和分离。药物加载策略则包括电穿孔、超声及化学偶联，此外，结合外泌体与脂质体的混合系统可以进一步提高稳定性和负载量。表面修饰如RGD肽可以有效靶向新生血管内皮细胞，阳离子修饰则有助于提高角膜的穿透性。

外泌体在ONDs中的应用

外泌体通过抑制异常血管生成、调节炎症和促进组织修复，展现出在各种ONDs中的治疗潜力。例如，来源于肿瘤细胞的外泌体（B16-Exo）可以通过递送JAK2蛋白来抑制T细胞增殖，从而减少新生血管，延长角膜移植的存活时间。在DR中，工程化外泌体（EXOKV11）携带的抗血管生成肽KV11表现出减少无血管区和新生血管丛的效果；在AMD中，修饰的黑磷量子点外泌体（BREs）通过调节葡萄糖代谢来抑制CNV；而可切割的VEGF抗体偶联外泌体（rEXS–cL–aV）则通过协同抑制VEGF和巨噬细胞浸润来缩小CNV的病灶。

外泌体应用的挑战

尽管外泌体在ONDs中展现出了良好的应用潜力，但仍面临诸多挑战。例如，外泌体在规模化生产中存在高异质性，现有的分离方法难以标准化，影响批次一致性。同时，外泌体对温度和pH敏感，需要开发新技术以延长其保质期。此外，眼部递送也受到角膜上皮和血-视网膜屏障的限制，有必要进行表面修饰以增强穿透性。

结论

综上所述，外泌体作为一种新型递送平台在ONDs治疗中显示出显著的优势。它的天然靶向性能够减少脱靶效应，其多重药物负载能力可同时调节血管生成和炎症等多条通路，而工程化改造则进一步提升了治疗效果。目前的研究已经证实了外泌体在CoNV、DR和AMD等模型中的应用潜力，但临床转化还需要克服规模化生产、稳定性优化和监管标准建立等瓶颈。未来，应该聚焦于个性化外泌体的开发、“外泌体-抗VEGF”联合疗法的研究及标准化协议的制定，推动外泌体从基础研究向临床应用转化，从而为ONDs患者提供更安全和高效的治疗选择。我们期待“人生就是博-尊龙凯时”能够在这一领域带来更多的创新和突破。