7月尚未结束，令人振奋的消息接踵而至！液-液相分离（Liquid–liquid phase separation，LLPS）作为细胞区室化的新兴调控机制，通过动态形成生物分子凝聚体，在转录调控、信号传导、应激响应及表观遗传重塑等多重生理活动中扮演重要角色。与LLPS相关的研究不断涌现，仅在本月17号，已发表49篇相关文章，其中80%来自一区，结果令人欣喜！科研的顺利与否，关键在于找到正确的方向。近年来，液-液相分离（LLPS）已成为生物医学领域的研究热点，尤其在癌症生物学中，展现出多维调控机制和治疗潜力，更可以延伸至神经退行性疾病（如ALS）、自身免疫疾病及心血管疾病等多个领域，带来诸多可能性！

对于液-液相分离的研究，以下是几种潜在的应用方向：1. 液-液相分离 + 靶向药物疗法；2. 液-液相分离 + 肿瘤微环境调控；3. 液-液相分离 + 疾病转录调控。为了开展深入研究，我们可以采取以下步骤：1. 筛选目标分子/蛋白；2. 使用在线工具IUPred2/PONDR预测关键蛋白是否具备液-液相分离（LLPS）特性；3. 中断相分离以观察其对转录机制的调控；4. 进行体内/外LLPS观测；5. 筛选化合物以发现抑制剂；6. 进行药物干预，验证其在体内外的功能效果。

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最近，一篇得分128的文章采用干湿结合的研究方法，通过多组学与实验验证，阐明了WDR3在骨肉瘤中的相分离关键作用，为以LLPS驱动的肿瘤治疗提供了重要依据。2025年7月11日，中国医科大学研究团队在《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了题为“WDR3 undergoes phase separation to mediate the therapeutic mechanism of Nilotinib against osteosarcoma”的研究论文。该研究通过生物信息学筛选出具有骨肉瘤预后价值的LLPS相关生物标志物，并探索其与免疫景观及药物敏感性的关系。

1. 生物信息学筛选：整合GEO与TARGET数据库的骨肉瘤患者转录组数据（124例），结合正常样本进行对比，筛选出差异表达基因（DEGs）与LLPS相关基因的交集（473个基因）。基于Cox回归和LASSO分析，确定5个关键基因（ANXA10、MYC、TIMM8A、WASF3、WDR3），构建风险评分模型并验证其预测效能（AUC 0.7）。

2. 分子机制验证：WDR3的功能实验表明，qPCR和WB证实其在骨肉瘤细胞（U2-OS、HOS、MG-63）中表达水平较高。敲低WDR3能够抑制细胞增殖、迁移及侵袭（体外），同时减小小鼠移植瘤体积（体内）。另外，重组WDR3蛋白在低盐/高浓度条件下形成液滴，并通过荧光恢复实验（FRAP）验证其液态行为。通过预测其固有无序区（IDR），突变关键区域（如231–257位氨基酸）会破坏液滴形成，但融合hnRNPA1的IDR能挽救这一相分离能力。

3. 药物机制：分子对接分析显示WDR3与尼洛替尼的结合能最低（-93 kcal/mol），形成稳定复合物（氢键与疏水作用）。尼洛替尼处理能够显著抑制WDR3的mRNA及蛋白表达，并减少LLPS凝聚体的形成，从而抑制骨肉瘤进展。这证明了WDR3在骨肉瘤转移过程中的重要作用。

总结来说，生物信息学分析筛选的5个LLPS相关生物标志物具备骨肉瘤预后预测价值，这些基因与免疫细胞浸润、肿瘤免疫逃逸及药物敏感性密切相关。WDR3作为风险因子，与尼洛替尼在分子对接模型中稳定结合。在转染U2-OS细胞及异种移植小鼠模型中，下调WDR3显著抑制骨肉瘤的恶性进展。更重要的是，WDR3能够在U2-OS细胞内形成具有液态行为的相分离凝聚体。IDR突变会损害WDR3的相分离能力，而融合hnRNPA1的IDR可以修复这一缺陷。此外，尼洛替尼治疗在体内外均能改善骨肉瘤的进展，同时抑制WDR3相分离凝聚体的形成。对于希望开展此领域研究但缺乏思路、模型关联分析或实验资源的研究者，欢迎随时与我们联系，我们期待为您提供支持与帮助。

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